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干细胞疗法(Cx)治疗克罗恩病复杂肛瘘的长期疗效与安全性
文献来源：JCrohnsColitis.Apr27;12(5):-.
既往的观点和实践
肛瘘被认为是炎症所导致的上皮异常。既往数据表示，有30%-40%的克罗恩病患者会并发肛瘘，其中大部分可归类为复杂肛瘘。肛瘘的症状和并发症，可能会使患者身体虚弱，并明显影响生活质量。
治疗肛瘘的目标是瘘管长期愈合、能够控制排便并避免造口转移。然而，使用现有疗法往往无法实现这些目标，特别是存在复杂肛瘘时，治疗最具挑战性。
抗-TNF药物英夫利西单抗（IFX）是目前唯一获批用于治疗肛瘘的药物。但是它的持续性瘘管愈合率较低。随机临床试验显示，仅有23%的患者在治疗近1年后实现了渗出性瘘管的完全闭合。
此外，有回顾性研究表明，接受英夫利西单抗治疗的患者，停药后的复发率较高，治疗停止后1年的复发率为66%。
其他非对照小样本长期研究显示，伴肛瘘的克罗恩病患者，无论是单独使用英夫利西单抗，或是联合其他治疗（如巯基嘌呤或手术），都很少能实现长期瘘管闭合。
除了药物治疗以外，目前肛瘘的管理还需要在多年内反复手术。尽管如此，仍只有一小部分患者能实现愈合。
之前有研究显示，尽管使用了强效药物和手术治疗，在10年后，有78%的患者仍然存在复杂肛瘘。
脂肪源间质干细胞（Cx）具有抗炎和免疫调节的特性。最近的研究显示，对于传统治疗和/或生物治疗不应答的CD复杂肛瘘，Cx治疗具有较好的疗效和安全性。
面临的问题
使用传统的药物或手术方法治疗肛瘘，仅有相对较小比例的患者能够实现长期缓解。并且截至目前，关于现有治疗方法的长期疗效的记录很少，有必要探寻更有效的治疗方法。
之前已经有一篇报告肯定了Cx在短期（24周）的疗效和安全性，这对于患者来说是一个好消息。但是这一疗效能否在更长的时间内维持还缺乏有力证据。
因此，有必要增加随访的时间，以更好地评价Cx治疗的长期疗效和安全性结果。
这项研究有什么新发现
这是一项随机双盲安慰剂对照试验，在欧洲和以色列的49家医院进行。研究纳入了名伴有难治性、渗出性、复杂肛瘘的克罗恩病患者。
患者被随机平均分为两组。在常规护理基础上，分别给予单次局部注射1.2亿CX细胞或者安慰剂（对照组）。在第52周进行疗效终点评估。
评估指标包括联合缓解（治疗前有渗出的外部开口经治疗后全部闭合，并且经磁共振成像证实2cm的积液消失）和临床缓解（渗出性瘘消失）。
在随访第24周时，使用Cx的患者的联合缓解率为51.5%，而对照组为35.6%，两组相差15.8%，存在显著性差异（P=0.）。
随访第52周的结果显示，使用Cx的患者实现联合缓解的比例为56.3%，显著高于对照组的38.6%（P=0.）
临床缓解的结果类似，Cx也显著优于安慰剂（59.2%vs41.6%,P=0.）。
患者耐受良好，Cx组出现不良事件的患者比例为76.7%，而对照组为72.5%。
因此，这项针对伴复杂肛瘘克罗恩病患者的III期研究显示，Cx治疗1年后（52周），在闭合瘘管外部开口方面，是安全而有效的。
Cx是治疗复杂肛瘘的一种新型微创替代方案，可降低对系统性免疫抑制药物和手术的需要。
启示和影响
这项研究发现，与第24周的数据相比，治疗第52周的Cx组与对照组的联合缓解率的差值略有增长，从15.8%增加至17.7%，这意味着第52周时Cx组联合缓解的患者数量比对照组高45.9%。
Cx组第24周实现联合缓解的患者中，有75%直至第52周一直未出现复发，对照组的这一比例为55.9%。因此Cx的长期疗效得到了证实。
既往有一项为期1年的随机安慰剂对照研究，用药为英夫利西单抗，在诱导治疗后每8周给药一次进行维持治疗。结果显示在第54周仅有少部分患者（23%）实现了长期临床缓解。
与英夫利西单抗的研究不同，参与这次研究的所有患者患的都是复杂且难治性的肛瘘，且2/3为英夫利西单抗难治性肛瘘。结果显示，注射Cx之后的第52周，有59.2%的患者达到了临床缓解。
目前，高达38%的复杂肛瘘患者需要接受造口或直肠切除术，这会显著影响他们的生活质量，而且会导致令人苦恼的并发症，比如脓毒症、肛门狭窄和失禁等。
有报道显示，在对肛瘘进行手术治疗后（永久造口术除外），固体和液体大便失禁发生率分别为30%和54%。
而值得一提的是，在本研究中患者并无失禁报告。经过1年的随访，使用Cx所观察的持续性疗效表明，患者手术干预的需求可能会被降低。
安全性数据在第24周与第52周所报告的结果类似，即Cx的耐受性良好。尤为重要的是，在延长随访期间，并未出现新的安全性问题。
Cx的耐受性良好可能是因为它仅在局部使用，与其他系统性药物治疗不同。而英夫利西单抗是全身性静脉使用，会产生多种严重安全性风险，如输液反应、感染（如结核）增加、迟发型过敏反应或皮肤病变等。
总之，对于难治性克罗恩病伴复杂肛瘘患者，Cx单次给药的疗效可维持长达1年。Cx短期内的良好耐受性也能长期维持。
Cx代表了复杂肛瘘的一种新型微创替代方案，可以减少患者对于系统性免疫抑制或手术的需求。
未来Cx可优先用于主要并发症是肛周疾病，并且未患有严重直肠炎的活动性克罗恩病患者。
其他药物治疗失败的患者，或者应避免使用系统性免疫抑制药物治疗的患者，也可以尝试这种局部细胞疗法。
（本文仅供个人学习）
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Dr.C干细胞治疗复杂CD肛瘘
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