ECCO会议播报第18篇
ECCO会议专题:年代抗-TNF生物制剂是否已经过时？
欧洲炎症性肠病大会（ECCO）是世界领先的炎症性肠病(IBD)学术大会，年有超过全球87个国家的多名IBD相关学者参会。
第十五届ECCO学术大会，将于年2月12-15日在奥地利维也纳举行。会议主题是“IBDBeyond”。
ECCO大会组委会设置了很多非常有含金量的学术主题，邀请国际知名的专家学者进行大会发言和研究报告。
大会第一个学术时段的主题是：HotdebatesinIBD（存在争论的热点问题）。两位来自英国的IBD专家，就生物制剂治疗的话题展开了非常精彩的辩论。
（日程信息来自ECCO网站）
辩论的题目是：年代抗-TNF生物制剂是否已经过时？Istherestillaplaceforanti-TNFin?
下边带来Dr.X的听课笔记：
正方：J.Lindsay教授（英国,伦敦）
J.Lindsay教授
（图片来自ECCO网站）
20年前，随着抗-TNF生物制剂开始用于克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）的治疗，我们看到了治疗这类疾病的革命性疗法。
最近，随着药物生物类似物的应用，抗-TNF药物的治疗费用开始降低，大多数欧洲的炎症性肠病（IBD）患者都可以使用抗-TNF药物治疗。我们花了20年的时间，来不断探索如何使用这类药物。
在过去的2-3年，我们又获得了3个完全不同的作用机制的新型药物，而且还有更多新药还在研发过程中。
那么接下来的问题是，随着新一代药物的出现，最早的抗-TNF药物是不是已过时了？
要回答这个问题，我们应该回顾过去20年不断尝试优化抗-TNF药物的道路。实际上在接受抗-TNF药物治疗的患者中，我们并没有达到理想的治疗目标：黏膜愈合。
其中最好的证据是“CALM研究”。新诊断的CD患者，之前没有使用过生物制剂治疗，接受“降阶梯”抗-TNF药物（阿达木单抗）治疗，基于症状或者客观炎症指标来优化药物剂量，完全按照“达标治疗”（TreattoTarget）的原则治疗。但即使是这样，依然有超过50%的患者没有达到黏膜愈合。
所以这一结果提出了一个重要的问题：是不是新的作用机制的药物会有更好的疗效？
要回答这一问题，需要“头对头”的研究进行比较。我们等待了太长的时间，现在第一个这样的研究出现了，那就是VASITY研究。
VASITY研究评估了标准剂量维多珠单抗（VDZ）和阿达木单（ADA）抗诱导和维持溃疡性结肠炎（UC）的结果。众所周知，维多珠单抗被证明在临床缓解和黏膜愈合方面，疗效均优于阿达木单抗。
这是第一个不同生物制剂“头对头”的临床试验，未来准备上市的新型生物制剂众多，很高兴已经看到了其它“头对头”研究正在进行，例如Entrolizumab与英夫利西单抗的比较。
有人可能会说，这仅仅是临床试验，在真实的临床实践中是什么样？尤其是那些临床试验没有纳入的人群。
世界上评价抗-TNF药物最好的“真实世界研究”，可能要数英国的PANTS研究。这项研究纳入例克罗恩病（CD）患者，之前均未使用过生物制剂，开始接受标准剂量的抗-TNF药物治疗。
我们看到了意料之中的结果，约24%的患者原发无效（无应答），但更重要的是经过1年治疗后，之前有效的患者中约35%继发失效（失应答），无论是优化治疗或者提高剂量均是如此。
总体而言，这项真实世界的研究显示抗-TNF药物治疗一年后，约2/3的患者没有达到临床缓解的标准。探究抗-TNF药物缺乏疗效的主要原因，PANTS研究数据表明第14周药物浓度过低可以预测第54周的无应答。
既然是药物浓度过低，有人说提高药物剂量，给患者更多的抗-TNF药物是否可以？尤其现在生物类似药比较便宜。这一概念已经经过了临床研究来验证。
SERENE研究同时评估了CD和UC患者接受更高剂量抗-TNF药物诱导和维持治疗的结果。该研究比较了标准剂量（0周mg，2周80mg）和高剂量（每周mg）阿达木单抗诱导治疗，结果发现无论是CD还是UC，在治疗第4周的临床缓解、12周的内镜改善方面，标准剂量和高剂量阿达木单抗并无显著差异。
导致抗-TNF药物缺乏疗效的原因，可能是抗-TNF药物的免疫原性，引发了抗药抗体的产生。
从PANTS研究的数据可以看到，绝大多数接受英夫利西单抗单药治疗的患者在一年内都出现的抗药抗体。阿达木单抗的免疫原性似乎低一些，但依然在约1/3的患者中诱发了抗药抗体。
当然，如果抗-TNF药物联合使用免疫抑制剂（无论是硫唑嘌呤还是甲氨喋呤）会降低抗药抗体的发生风险，但同时需要考虑的是联合治疗带来的药物不良反应风险。
非常肯定的是，新型生物制剂的免疫原性要比抗-TNF药物低得多，只观察到很低水平的抗药抗体，所以我们可以非常放心地使用这些药物单药治疗。而小分子药物Tofacitinib当然不存在任何免疫原性的问题，而且口服药物的剂量也更加灵活。
反方：T.Ahmad教授（英国，埃克塞特）
T.Ahmad教授
（图片来自ECCO网站）
回到之前的问题，新型药物的疗效是否真的比抗-TNF药物更好？
确实，现在已经有了“头对头”研究的结果，但是我们还可以从另一个角度，来看看荟萃分析（Meta）的结果。
Meta分析纳入了安慰剂对照的临床研究，以安慰剂的疗效作为标准，去间接比较不同药物对中重度UC的疗效（包括英夫利西单抗、阿达木单抗、维多珠单抗、乌斯奴单抗），并进行排序。结果显示安慰剂相比，所有药物都可以诱导临床缓解和内镜下改善，但英夫利西单抗在诱导缓解方面排在第一位。在CD患者中也观察到类似的结果。
此外，大量的证据显示抗-TNF药物可以改变患者的结局。ACCENT-II研究显示，接受英夫利西单抗维持治疗的患者，累积手术率低于安慰剂治疗的患者。阿达木单抗也有类似的数据，CHARM和ADHERE研究显示，无论是每周一次还是隔周一次注射40mg阿达木单抗维持治疗，其住院率均显著低于安慰剂治疗的患者。
虽然抗-TNF药物的免疫原性和抗药抗体发生率确实高于几种新的生物制剂，但在新药中同样也能观察到失效的情况。
来自西班牙真实世界的ENEIDA登记研究显示，维多珠单抗失应答的发生率是29%/患者-年。同样来自西班牙的SUSTAIN研究显示，抗-IL12/23乌斯奴单抗的失应答率是32%/患者-年，与维多珠单抗相似。
与新型生物制剂相比，抗-TNF药物目前具有更多的适应症，例如治疗CD肛周瘘管。之前一项Meta分析结果显示，只有抗-TNF药物对诱导瘘管愈合是有效的。此外，目前只有抗-TNF药物具有足够的证据，支持用于急性重症UC患者的挽救治疗，其它生物制剂目前还缺乏这方面随机对照试验的证据。
此外，抗-TNF药物还具有特别的作用，针对IBD患者的肠外病变。一项研究合并分析了11项临床试验数据，共计例CD患者。结果显示对于全部肠外病变或关节病变，阿达木单抗的改善率均显著高于安慰剂。
药物的起效速度也是非常重要的，医生可以很快做出判断：是坚持当前的治疗，还是转换其它治疗。抗-TNF药物，尤其是英夫利西单抗的起效速度很快。
正方：J.Lindsay教授（英国,伦敦）
这些都是很好的观点，但我们不要忘记，抗-TNF药物的上市时间更长，这是具有更多适应症的重要原因。此外，非常有前景的是托法替尼（Tofacitinib），在治疗急性重症UC方面具有很多优势，尤其是考虑到抗-TNF药物可能带来的负面风险。
之前谈到新型药物时，起效较慢可能是一个认识上的误区。我们来看患者层面的数据（患者报告结局PRO）。回顾维多珠单抗（Vedolizumab）治疗溃疡性结肠炎的研究，两个核心症状（腹泻和便血）在治疗第2周都有显著的改善。接着来看托法替尼（Tofacitinib）的数据，腹泻和便血的改善发生在第2天。所以，新型药物同样具有非常快的起效速度。
实际上当我们问一个患者，什么是他们认为最重要的事情，答案往往是“必须要安全”。
之前一项法国的研究纳入19万IBD患者，分析不同治疗方案所带来的不良事件风险。我们可以看到免疫抑制剂单药治疗会在一定程度上增加严重感染的风险，抗-TNF药物单药治疗会使严重感染的风险加倍，而接受抗-TNF药物+免疫抑制剂联合治疗的患者，严重感染的风险几乎是3倍。
我们知道，在某些时候硫唑嘌呤会增加EBV病毒相关淋巴瘤的风险。之前一项纳入18.9万例IBD患者的研究显示，与硫唑嘌呤相比抗-TNF药物淋巴瘤的风险加倍，而二者联合治疗淋巴瘤的风险更高。
但是对于新型药物，我们在大型的研究中没有看到与抗-TNF药物一样的安全性风险。
乌斯奴单抗治疗银屑病（剂量为45mg，低于IBD治疗剂量）的研究数据显示，感染的风险低于英夫利西单抗和阿达木单抗，而且也没有观察到恶性肿瘤增加的迹象。另一项大型回顾性研究，同时纳入CD和UC患者，比较了接受维多珠单抗（VDZ）和抗-TNF药物的安全性。结果显示维多珠单抗（VDZ）严重不良事件和严重感染的风险，比抗-TNF药物低得多。同样，也没有发现维多珠单抗（VDZ）有任何增加恶性肿瘤风险的迹象。
反方：T.Ahmad教授（英国，埃克塞特）
在我们考虑抗-TNF药物是否过时之前，请记住在上市之初药物的不良反应并不总是会全部表现出来的。
之前一项系统分析，评估了年之后上市但随后退市的个药物，结果风险从药物上市到发现首个药物不良反应的平均时间是4年，而之后经过平均10年时间最终撤市。所以我们需要考虑药物实际应用的时间。
抗-TNF药物真的比新型生物制剂更加不安全吗？一项来自美国商业医疗数据库的回顾性研究显示，糖皮质激素在所有药物中的严重感染风险最高，但是严重感染风险在所有生物制剂之间没有显著差异。另一项纳入例患者的网络Meta分析显示，不同生物制剂严重感染和机会性感染风险无显著差异。
超过20年的使用经验，意味着我们在一些特殊情况之下，用药会更加熟悉和放心。抗-TNF药物可能并不完美，但也许好过风险未知。
其中最好的例子是在孕期IBD患者使用抗-TNF药物。我们知道多项北美和欧洲回顾研究和登记研究，纳入了成千上万的患者，结果显示抗-TNF药物治疗孕期患者是相对安全的。总结这些研究的结论：
母亲的并发症（包括感染）的风险上升，但可能与疾病活动有关即使是孕晚期用药，也没有发现与新生儿异常、感染和疫苗应答相关孕24周之前停药，会增加疾病发作的风险而且，20年的使用经验意味着我们更熟悉使用治疗药物监测（TDM）的方案去优化抗-TNF药物，监测药物浓度和抗药抗体，来预防治疗失败。但目前，我们对新型生物制剂还没有这方面的经验。
IBD的治疗选择并不仅仅考虑药物的疗效和安全性，同时也需要考虑其它方面。
拿欧洲为例，当我们对比不同药物的治疗花费时，会发现抗-TNF生物类似药具有价格优势。当不同药物的疗效和安全性大致相似的时候，价格可能就变成一个重要的考虑因素。
进入年代，我们如何更“明智”地使用抗-TNF药物？
首先，已经有一些生物标志物，可以帮助我们判断那些患者可能适合，或不适合抗-TNF药物治疗。
在遗传学方面，发现HLA-DQA1*5可以预测抗-TNF药物的免疫原性，这类患者可能更适合其它生物制剂·；在基因表达方面，血液（TREM-1）和黏膜活检（OSM）样本中都发现了潜在的生物标志物，预测药物的应答；通过先进的激光共聚焦显微内镜技术，我们可以找到细胞膜上的生物标志物；此外，还发现肠道菌群的组成和结构也会影响抗-TNF的疗效。
第二，应考虑更早地使用抗-TNF药物，实际上其它生物制剂也是一样的。一项研究合并分析了11项临床试验数据，结果显示如果在诊断后第一年使用抗-TNF药物，疗效优于病史时间更长的患者。
此外，可以根据抗-TNF药物的药代动力学数据，监测药物的浓度从而个体化的调整药物剂量，为每个患者制定理想的剂量和理想的用药周期，这一模式已经在荷兰阿姆斯特丹开始尝试，表现出更好的治疗结果。
正方：J.Lindsay教授（英国,伦敦）
需要提醒的是，我们不应该只考虑第一个药物，还应该考虑药物失效后的二线选择。如果第一个抗-TNF药物原发无效，聪明的做法是不再尝试第二个抗-TNF药物，而是选择其它作用机制的药物。
而且我们都知道，使用第一个抗-TNF药物出现抗药抗体的患者，更应该仔细考虑尝试第二个抗-TNF药物所面临的免疫原性和治疗失败风险。
由于克罗恩病复杂的疾病特征，在不同的时期可能需要不同的治疗方案。同时联合使用多个药物，可能是未来的方向。对于复杂性高风险的CD患者，EXPLORER研究正在探索使用维多珠单抗+阿达木单抗+甲氨喋呤的3药联合方案诱导治疗，随后使用维多珠单抗维持治疗。
最后总结一下：
目前还没有任何一个生物制剂或小分子药物，可以使大都数患者都达到黏膜愈合。所以对于IBD患者来说，选择越多越好；毫无疑问抗-TNF药物比新型生物制剂的免疫原性更强，更需要联合免疫抑制剂治疗。如果选择抗-TNF药物，我们需要考虑使用免疫抑制剂的风险和获益；新型生物制剂的安全性风险更小，而且完全可以单药治疗，这对某些患者来说非常重要；抗-TNF药物的适应症更多，而且使用经验更多，一些风险是预知的无论选择哪种药物，非常重要的是监测药物疗效、决定优化或转换：不要对一种药物一直坚持不放未来的方向，是预测不同患者使用不同药物的疗效，同时精确调整剂量，以获得更好的治疗结果(本文仅供个人学习)
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