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炎症性肠病年度进展:饮食、干细胞治疗和严密控制策略
文献来源:NatRevGastroenterolHepatol.Nov21.
回顾年发表的重要研究，主要集中在炎症性肠病（IBD）疾病进程中的新型治疗策略。
具体包括：疾病早期特定饮食改变，和利用脂肪来源的干细胞治疗肛周克罗恩病。
此外，对患者炎症生物标志物进行主动、连续监测，这种“严密监控”的策略有助于及时升级治疗，并有望改善患者的结局。
在过去十年中，IBD已成为一种全球性疾病。这种疾病以前主要发生在西方发达国家，而现在，新兴工业化国家的发病率正在上升。
历史上，IBD的治疗依赖于全身性或肠道局部的免疫抑制，来诱导和维持缓解。
这些方法是有效的，但并非所有患者都受益，并且存在相当高得并发症风险，例如感染和恶性肿瘤。
年发表的三项重要研究，报告了在克罗恩病或溃疡性结肠炎不同阶段，治疗特定患者的新策略（见下图）。
药物研发的方式，依赖于临床前基础科学实验，初步鉴定患者的炎症分子机制和信号通路。
随后，研究人员开发小分子化合物或单克隆抗体，抑制这些炎症通路，最终通过随机对照试验来评价药物的疗效和安全性。
一、饮食疗法
长期以来，饮食一直被认为在肠道炎症中发挥作用。
饮食成分对肠道炎症和免疫反应的调节作用，目前已经发现了几种可能的机制，但总体来说IBD饮食疗法领域仍处于初期阶段。
剔除饮食中特定成分，在研究中显示出了不一致的疗效，而且只有非常有限的证据，支持摄入或剔除某种特定食物成分对肠道炎症的作用。
Llewellyn等研究人员年发表了一项研究，系统地检查了结肠炎实验模型中各种膳食常量营养素，使用逐步排除的方法，确定特定的炎症诱发因素。
研究人员利用结肠炎小鼠模型，评估32种独特的特定饮食成分对炎症的影响，利用多变量回归模型确定影响疾病严重程度的食物成分。
分析结果显示，高蛋白饮食对小鼠的结肠炎严重程度的影响最大，尤其是酪蛋白，大豆蛋白和乳清蛋白的相关性特别强。
这与人类炎症性肠病的流行病学研究结果一致。
各种膳食纤维来源，尤其是车前子、果胶和纤维素，降低炎症严重程度。增加膳食中车前子得含量，使粪便中细菌多样性和厚壁菌的丰度增加。
此外，还发现这种高纤维饮食还会增加肠腔中丁酸盐浓度，提高结肠调节性T细胞数量，降低肠道通透性和关节炎的严重程度。
另一项高质量的研究表明，不仅膳食营养素，而且饮食中的其他成分也会影响肠道炎症的易感性。
常用的食品添加剂，例如羧甲基纤维素和聚山梨醇酯，也会导致肠道微生物群中的促炎状态，增加粪便生物活性鞭毛蛋白的水平。
这些在动物模型中的实验，提供了一种重要的方向，可以系统地提示最有可能使IBD患者受益饮食方法，指导日常饮食方案的制定。
二、干细胞治疗
流行病学的研究显示，多达四分之一的克罗恩病（CD）患者会发生肛瘘。
CD肛瘘通常难以治疗，并且与实质性的致残相关。
之前只有一项随机对照研究，专门评估了英夫利西单抗对CD肛瘘的疗效。但总体来说，目前对CD肛瘘的治疗效果令人失望。
目前，脂肪来源干细胞注射治疗CD肛瘘的II期试验（ADMIRECD），给出了令人期待的结果，同时开创了一项CD肛瘘的新疗法。
年，Panés等研究人员发表该研究的长期数据。
这是一项多中心研究，有49家医院的名难治性肛周克罗恩病的患者参与。
患者被随机分配，接受单次局部注射1.2亿个同种异体脂肪来源的干细胞（Cx），或安慰剂。
短期疗效显示，接受Cx治疗的患者，有51%在24周时达到了肛瘘的综合临床和影像学缓解。
在第52周的长期随访点，56%接受Cx治疗的患者达到肛瘘的临床和影像学缓解。
更重要的是，接受Cx治疗在第24周达到肛瘘缓解的患者中，有75%在1年内没有复发。
三、“严密控制”的治疗策略
与新药开发同时，IBD的治疗也正在从控制症状，快速演变为基于客观治疗目标的“达标治疗”（T2T）策略，预防肠损伤和相关并发症。
研究表明，早期使用生物制剂+免疫抑制剂联合治疗，可有效诱导临床缓解，减少皮激素的使用，并减少主要并发症。
此外，IBD的治疗目标应包括临床和内镜缓解，这一观念已经深入人心。但如何实现这一目标仍不明确。
在年，一项前瞻性、开放标签、多中心对照III期研究（CALM），评估了名成年活动性CD患者接受“严密控制”与传统治疗策略的差异。
接受常规治疗策略的患者，根据克罗恩病活动指数（CDAI）和激素使用情况，来决定是否升级治疗。
接受“严密控制”治疗策略的患者，主动监测CDAI、粪便钙卫蛋白、血清学炎症指标，来决定是否治疗升级。
患者治疗逐步升级：从不使用生物制剂，升级到每隔一周使用阿达木单抗，升级到每周使用阿达木单抗，再升级到每周用阿达木单抗+每日使用硫唑嘌呤。
在治疗1年时，46％“严密控制”组的患者获得了黏膜愈合，而常规管理组为30%，存在显著差异。而且两组患者治疗后出现的不良事件数量相似。
研究者随后评估了影响“严密控制”组患者治疗升级的因素。结果显示粪便钙卫蛋白的升高，是治疗升级的最常见原因，其次是C-反应蛋白和CDAI升高。
这一研究结果强调，除了临床症状之外监测炎症生物标志物，对改善临床症状，达到内镜下黏膜愈合的重要性。
展望
下一个十年，随着不断深入理解膳食成分和营养素对IBD疾病易感性影响，可以为搞清IBD致病机制做出很大贡献。
Cx干细胞注射疗法，可能会极大减轻肛周克罗恩病患者的疾病负担。
“严密控制”的治疗策略，有可能推动IBD个体化治疗的进步，未来需要评估这种策略对长期疾病结果的影响，包括肠道损伤、住院、手术和致残。
（本文仅供个人学习）
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